Зикадия (Zykadia) Церитиниб

1,890$

Описание

Описание препарата

Международное название: Zykadia
Торговое наименование: Зикадия
ОРИГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ
Производитель: Novartis
Дозировка: 150 мг
Тип упаковки: Упаковка 70 капсул
Время доставки: 8 — 10 Дней
Страна отправления: Индия

Состав
1 капсула содержит:

действующее вещество: церитиниб — 150,00 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), чернила черные. В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммиак водный.

Описание
Твердые желатиновые капсулы № 00 с синей непрозрачной крышечкой и белым
непрозрачным корпусом. На крышечке черным цветом нанесена радиальная маркировка
«LDK 150MG», на корпусе — черным цветом радиальная маркировка «NVR».
Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевое средство, протеинтирозинкиназы ингибиторы.

Фармакологические свойства
Механизм действия

Церитиниб — высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase — ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как invitro, так и invivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации invitroи регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс.

Фармакодинамика
Было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток invitroи регрессии опухоли invivoу мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60% — 80%.

Фармакокинетика
Всасывание

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) церитиниба достигалась приблизительно через 4-6 часов после применения внутрь. Всасывание после применения внутрь оценивалась как >25% на основании процентного содержания метаболита в кале. Абсолютная биодоступность церитиниба не установлена.

Системная экспозиция церитиниба повышается при приеме с пищей. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) AUCinf церитиниба было на 58% и 73% выше (Сmах приблизительно на 43% и 41% выше) при одновременном применении с пищей с низким и высоким содержанием жира соответственно.

По данным клинического исследования с участием пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 450 мг или 600 мг с пищей (приблизительно 100-500 калорий и 1,5-15 г жира), и пациентов, принимающих церитиниб в суточной дозе 750 мг натощак, сравнение системной экспозиции в равновесном состоянии продемонстрировало схожие показатели для групп пациентов (N=36), принимающих церитиниб в дозе 450 мг с пищей, и пациентов (N=31), принимающих церитиниб в дозе 750 мг натощак. Отмечалось незначительное снижение показателей AUC (Доверительный Интервал [ДИ] 90%) на 4% (-13%, 24%) и Сmax (90% ДИ) на 3% (-14%, 22%). В тоже время, показатели AUC (90% ДИ) и Сmax (90% ДИ) в группе пациентов (N=30), принимающих церитиниб в дозе 600 мг с пищей, снизились на 24% (3%, 49%) и 25%) (4%, 49%) соответственно в сравнении с группой пациентов, принимающих церитиниб в дозе 750 мг натощак. Применение церитиниба в суточной дозе > 600 мг с пищей приводит к большей системной экспозиции, чем применение церитиниба в суточной дозе 750 мг натощак, что может привести к росту нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

После применения внутрь однократной дозы церитиниба его плазменная экспозиция, представленная Сmax и AUClast, повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 750 мг. Напротив, после ежедневного повторного приема концентрация перед приемом очередной дозы (Cmin) повышалась в большей степени, чем пропорционально дозе.

Распределение

Связь с белками плазмы крови человека invitroимеет дозозависимый характер от 50 нг/мл до 10000 нг/мл и составляет около 97%. Кроме того, церитиниб более предпочтительно распределяется в эритроцитах, по сравнению с плазмой крови, со средним соотношением invitroкровь/плазма 1,35. Invitroисследования подтверждают, что церитиниб является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein — BCRP) или белка множественной лекарственной резистентности 2 (multi-resistance protein 2 — MRP2). Кажущаяся пассивная проницаемость для церетиниба invitroбыла определена как низкая.

У крыс церитиниб проникал через интактный гематоэнцефалический барьер с соотношением AUCmf головной мозг/плазма крови около 15%. Отсутствуют данные по соотношению экспозиции головной мозг/плазма крови у человека.

Метаболизм

Invitro исследования демонстрируют, что изофермент CYP3A является основным изоферментом, вовлеченным в метаболический клиренс церитиниба.

После приема внутрь однократной дозы 750 мг церитиниб является основным циркулирующим компонентом в плазме крови у человека. В общей сложности было обнаружено 11 метаболитов, циркулирующих в плазме крови, средний вклад в радиоактивность по AUC которых составил <2,3% для каждого метаболита. Основными путями биотрансформации, обнаруженными у здоровых добровольцев являются монооксигенация, О-дезалкилирование и N-формилирование. Вторичными путями биотрансформации с участием первичных продуктов биотрансформации являются глюкуронирование и дегидрогенизация. Дополнительно наблюдалось присоединение тиольной группы к О-дезалкилированному церитинибу. Выведение

После приема внутрь однократной дозы церитиниба кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови (T1/2), рассчитанный как среднее геометрическое, варьировал от 31 до 41 часа у пациентов в диапазоне доз от 400 до 750 мг. Ежедневный прием церитиниба внутрь приводит к достижению равновесного состояния приблизительно через 15 дней, которое остается стабильным и далее со средним геометрическим соотношением кумуляции 6,2 после 3 недель ежедневного приема. Средний геометрический показатель кажущегося клиренса (CL/F) церитиниба был ниже в равновесном состоянии (33,2 л/ч) после ежедневного приема внутрь в дозе 750 мг, чем после однократного приема в дозе 750 мг (88,5 л/ч), предполагается таким образом, что церитиниб демонстрирует нелинейность фармакокинетики с течением времени. Основным путем выведения церитиниба и его метаболитов является выведение через кишечник, при этом количество неизмененного церитиниба составляет около 68% от принятой внутрь дозы. Только 1,3% принятой внутрь дозы выводится почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о преимущественном выведении церитиниба печенью. Таким образом, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации церитиниба в плазме крови.

При популяционном фармакокинетическом анализе у 140 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина в сыворотке крови ниже или равна значению верхней границы нормы (ВГН) и активности аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН или концентрация общего билирубина более чем в 1,0-1,5 раза выше ВГН при любом значении ACT) и 832 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина ниже или равна ВГН и активность ACT ниже или равна ВГН) в обеих группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют данные фармакокинетических исследований применения церитиниба у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени; рекомендуемая доза для данной категории пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение церитиниба у пациентов с нарушением функции почек не изучалось. Тем не менее, доступные данные свидетельствуют о незначительном выведении церитиниба почками (1,3% от однократной принятой внутрь дозы).

При популяционном фармакокинетическом анализе 345 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 до <90 мл/мин), 82 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до <60 мл/мин) и 546 пациентов с нормальной функцией почек (КК ? 90 мл/мин) во всех группах были продемонстрированы сходные значения экспозиции. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин) не были включены в клинические исследования. Влияние возраста, пола и расы Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба. Электрокардиография сердца Потенциал удлинения интервала QT для церитиниба оценивался в 7 клинических исследованиях препарата Зикадия®. Для оценки влияния церитиниба на QT интервал были собраны последовательные записи электрокардиограммы (ЭКГ) после приема однократной дозы и в равновесном состоянии. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%). У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Анализ среднего значения данных интервала QTc при средней равновесной концентрации по результатам клинического исследования III фазы показал, что на фоне применения церитиниба в дозе 750 мг верхняя граница увеличения длительности интервала QTc составляет 15,3 мсек (при двустороннем 90% доверительном интервале (ДИ)). Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.

Показания к применению
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).
Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень рН желудочного сока.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зикадия® и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.

Беременность
Отсутствуют данные по применению препарата Зикадия® у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования

влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадия®, принимая во внимание значимость его применения для матери.

Фертильность
Потенциальное влияние препарата Зикадия® на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Способ применения и дозировка
Лечение препаратом Зикадия® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Перед применением препарата Зикадия® у пациентов с НМРЛ следует определить наличие экспрессии ALK с использованием точного валидированного метода.

Препарат Зикадия® следует принимать внутрь натощак один раз в день ежедневно в одно и то же время. Следует воздержаться от приема пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение

1 часа после применения препарата Зикадия®. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или раздавливать.

Рекомендованная доза препарата Зикадия® составляет 750 мг один раз в день.

При возникновении НЛР со стороны желудочно-кишечного трактата (ЖКТ) следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Зикадия® и приеме с пищей.

В случае пропуска приема дозы, ее следует принять немедленно в случае, если до очередного приема осталось более 12 часов; в случае, если до очередного приема остается менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу с целью восполнения пропущенной.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 750 мг. Лечение препаратом следует продолжать, пока наблюдается клинический эффект.

Коррекция дозы
На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия®. Если снижение дозы требуется в связи с развитием НЛР, не перечисленной в Таблице 1, ежедневную дозу препарата Зикадия® необходимо снижать ступенчато на 150 мг. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.

Применение препарата Зикадия® необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 300 мг натощак или суточной дозы 150 мг, принятой вместе с пищей.